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Keywords

Leukemia; Myeloid; Acute; Oncogenes; Protein-tyrosine kinases; Prognosis; Mutations

Metodología de Busqueda

Este estudio tuvo un enfoque de tipo cualitativo, interpretativodescriptivo y un diseño no experimental. Se llevó a cabo una revisión de literatura con documentos bibliográficos especializados publicados en revistas indexadas, en su mayoría. La búsqueda se realizó durante el mes de agosto de 2016, mediante la utilización de las bases de datos PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), Scopus (https://www-scopus-com.itm.elogim.com:2443/home.uri), Web of Knowledge (https://apps.webofknowledge.com.itm.elogim.com/WOS_GeneralSearch_ input.do?product=WOS&search_mode=GeneralSearch&SID=3EP CBQS5JO4r4hpYGjE&preferencesSaved=) y Science Direct (https://www.sciencedirect.com.itm.elogim.com/). Como parámetros de búsqueda se usaron los siguientes términos MESH: FLT3 ligand protein; FLT-3 ligand; fms-like tyrosine kinase 3 ligand; Leukemia, Myeloid, Acute; antineoplastic agents; sunitinib; midostaurin; sorafenib; entre otros. Las búsquedas crudas arrojaban entre 3000-5000 artículos; sin embargo, al cruzar los términos, se obtenían entre 100-200 artículos. Se usaron filtros para depurar las búsquedas, entre ellos que los trabajos fueran hechos en humanos o células humanas y/o que las publicaciones no tuvieran más de 10 años de antigüedad. En algunos casos se incluyeron artículos anteriores a 10 años, cuando la revisión lo ameritaba por el impacto que había tenido dicho artículo. El objetivo de esta revisión, es ofrecerle al profesional de la salud -especialmente estudiantes de medicina y médicos generales- una actualización del papel que tiene esta molécula en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la leucemia mieloide aguda, y cómo la determinación de este biomarcador puede cambiar el pronóstico de este tipo de pacientes.

Introducción

La leucemia mieloide aguda (LMA), es un trastorno clonal maligno que se caracteriza por alteraciones y baja producción de células hematopoyéticas saludables; estas alteraciones inhiben la diferenciación de las células e inducen a la proliferación o acumulación excesiva de blastos, los cuales reemplazan al tejido hematopoyético normal, provocando citopenias de las tres principales líneas hematológicas [1-3]. Esta enfermedad se asocia con manifestaciones clínicas inespecíficas como fatiga, disnea, anorexia, pérdida de peso e infecciones y hemorragias que suelen estar presentes en el diagnóstico de la LMA y son dominantes durante todo el tratamiento [4,5]. Sin tratamiento, la enfermedad progresa fatalmente debido a sangrado e infecciones [6]. Actualmente, con los tratamientos disponibles, tan sólo el 35- 40% de los pacientes menores de 60 años llegan a la curación de la enfermedad [7].

La LMA representa cerca del 30-35% de los casos de leucemia y es el tipo de leucemia más común en adultos, siendo la edad promedio de diagnóstico de aproximadamente 66 años y la incidencia aumenta progresivamente con la edad [8-10]. Cerca de 190.000 personas son diagnosticadas cada año en todo el mundo, con una incidencia ASR (Age-standardized rate) de 3.5 para hombres y de 2.2 para mujeres. Cerca de 150.000 personas mueren en un año en todo el mundo por LMA [1,10]. Por lo general, la LMA es una enfermedad que afecta a personas de edad avanzada y es muy poco común en personas menores de 45 años.

En Estados Unidos, en donde existen datos completos del comportamiento epidemiológico de esta enfermedad, se presentan aproximadamente 21.000 nuevos casos de LMA anualmente y aproximadamente 10.000 pacientes mueren cada año como consecuencia de la enfermedad [11].

En los últimos treinta años se ha visto una mejoría en el pronóstico de la LMA, siendo atribuido este progreso al refinamiento de tratamientos de soporte, más que al desarrollo de nuevos medicamentos. Sin embargo, más de la mitad de pacientes, entre jóvenes y adultos y aproximadamente el 90% de pacientes mayores de 65 años mueren a causa de la enfermedad. La recaída después de la remisión completa, sigue siendo uno de los principales obstáculos para obtener la curación [4].

Existen algunas lesiones moleculares que se encuentran en pacientes con LMA y cuya presencia es determinante como factor pronóstico, tales como alteraciones genéticas puntuales y anormalidades cromosómicas. Éstas últimas incluyen deleciones, translocaciones e inversiones, que han sido identificadas en aproximadamente el 50% de los pacientes adultos con LMA de novo y son reconocidas como promotoras del desarrollo de esta enfermedad. Los pacientes que tienen alteraciones en los cromosomas 5 y 7, reordenamiento 11q23 o cariotipo con más de tres anormalidades cromosómicas presentan baja respuesta a la terapia y menor sobrevida (entre 3-10% a 5 años), mientras que las alteraciones t(15;17) (q22; q12), inv(16)(p13.1;q22) y t(8;21) (q22;q22) son asociadas con una mayor tasa de remisión y mejor pronóstico [7,12-14].

Por otra parte, la genotipificación de los pacientes con LMA cumple un papel importante en la estratificación de riesgo y la selección de un posible tratamiento [15,16]. Por ejemplo, mutaciones en CEBPA y NPM1, con prevalencias del 6-10% y 25- 35% respectivamente, son factores pronóstico favorables; estas alteraciones bloquean la diferenciación con un efecto mínimo sobre la proliferación [17]. Así mismo, mutaciones en el gen NPM1 son más frecuente en pacientes con citogenética normal y se asocian a un resultado favorable en pacientes jóvenes sin la mutación FLT3-ITD. Además, pacientes mayores de 60 años con NPM1 mutado tienen mejor respuesta a la quimioterapia intensiva convencional. De otra parte, duplicaciones en FLT3, MLL, IDH1/IDH2, KIT, TET2, mutaciones en DNMT3A y sobreexpresión de BAALC, ERG, o MN1 son de mal pronóstico, ya que afectan las vías de señalización proliferativas, lo cual causa el crecimiento anormal de células leucémicas. La incidencia de las mutaciones en los genes IDH2, DNMT3A y TET2 aumentan con la edad; además, las mutaciones en estos dos últimos genes son eventos tempranos de la leucemogénesis [7]. Otras alteraciones moleculares como mutaciones de micro RNAs y metilación alterada de los genes influyen también en del desarrollo de la LMA [18,19].

El Gen FLT3

El proceso de hematopoyesis implica una compleja regulación de la proliferación y diferenciación de diversos tipos de células que componen la médula ósea y la sangre periférica, incluyendo los linajes mieloide y linfoide. El control de la proliferación de las células hematopoyéticas es llevado a cabo, en parte, por la estimulación inducida por ligandos de receptores tirosina quinasa. Uno de estos receptores implicado en este proceso ontogénico hematopoyético es FLT3, y en este sentido, se ha visto que mutaciones en dicho gen, se encuentran presentes en un alto porcentaje de pacientes con LMA y están involucradas como factor pronóstico de los pacientes [20].

La proteína FLT3 pertenece a la familia clase III de receptor tirosina quinasa, la cual incluye miembros estructuralmente similares como c-FMS, c-KIT y el receptor de PDGF, y se expresa principalmente en progenitores mieloides y linfoides, placenta, gónadas y cerebro [21,22]. Tiene un papel importante en la hematopoyesis, a nivel de la diferenciación, proliferación y apoptosis de las células hematopoyéticas [23-25].

FLT3 está localizado en el cromosoma 13q12, y comprende 24 exones (Figura 1), los cuales varían su tamaño desde 83 pb hasta 562 pb, y aproximadamente abarcan 100 kb [26,27].

Figura 1: Estructura del gen FLT3. El gen FLT3 posee 24 exones. Secuencia señal de inicio de transcripción se encuentra en el exón 1; en los exones del 2 al 12 se codifican los dominios tipo inmunoglobulina, la región transmembrana y yuxtamembrana son codificados en los exones 13 y 14. El primer dominio quinasa está codificado por los exones 15 a 17 y el segundo dominio quinasa por los exones 19 a 22, separados por un sitio de inserción en el exón 18. Finalmente, el extremo C-terminal es codificado por los exones 23 y 24.

La Proteína FLT3 y su Función

FLT3 codifica una proteína de 993 aminoácidos de longitud [28], la cual posee cinco dominios de tipo inmunoglobulina en la región extracelular, un dominio yuxtamembrana, en donde ocurren las mutaciones ITD (del inglés, Internal Tandem Duplication), dos dominios tirosina quinasa (donde ocurren las mutaciones tipo TKD), separados por un dominio de inserción de quinasa (KI) y un domino C-terminal en la región intracelular [29].

FLT3 se encuentra en forma monomérica no fosforilada. Al interactuar con su ligando, el receptor experimenta un cambio conformacional, formando un homodímero que inicia la activación del dominio tirosina quinasa, conduciendo a la fosforilación de varios sitios en el dominio intracelular [22]. FLT3 activado recluta proteínas en el citoplasma para formar un complejo de interacciones proteína-proteína en el dominio intracelular [30-32].

El gen que codifica el ligando de FLT3, también conocido como FL, fue clonado en 1993 por dos grupos de investigación utilizando una forma soluble del receptor FLT3 [33,34]. Este gen codifica una proteína transmembrana tipo I que contiene un péptido amino-terminal de señalización, cuatro dominios extracelulares helicoidales, espaciador y regiones de amarre, un dominio transmembrana y un pequeño dominio citoplasmático [35]. La actividad del ligando se establece principalmente en los dominios extracelulares, con las regiones espaciadoras y de amarre uniendo el componente extracelular activo al dominio transmembrana, anclando el ligando a la célula [24]. FL es expresado en diferentes tejidos como en el timo, bazo, médula ósea, sangre periférica, ovarios, próstata, placenta, entre otros; presentando altos niveles de expresión en células mononucleares de sangre periférica [36]. Se ha reportado que FL exógeno incrementa la proliferación de blastos no sólo en pacientes que tienen FLT3 de tipo salvaje (WT), sino también en pacientes con las mutaciones FLT3-ITD y FLT3- TKD, lo que sugiere que FL es importante para la estimulación de ambas formas del gen [37].

La activación de FLT3 regula algunos procesos celulares, como el metabolismo de fosfolípidos, la proliferación, la transcripción y la apoptosis, y mediante esta regulación, FLT3 tiene un papel importante en la hematopoyesis normal y el crecimiento celular [38]. La función de FLT3 es dependiente de los factores de crecimiento, tales como Stem Cell Factor e Interleucina 3 [39,40].

FLT3 es expresado en altos niveles en enfermedades como la leucemia mieloide aguda (LMA), en células B precursoras de leucemia linfoblástica aguda (LLA), en una fracción de células T y en leucemia mieloide crónica [41,42]. Se ha encontrado que niveles muy altos de FLT3-WT pueden promover la activación constitutiva del receptor en células malignas [43] y el aumento en la expresión de FLT3 (WT) en blastos puede estar asociada a un peor pronóstico de la enfermedad [44]. Tiene un papel importante pero no absoluto en la hematopoyesis junto con otros factores de crecimiento para estimular la diferenciación y proliferación de células mieloides y linfoides [45].

FLT3 Vía de Señalización

Como se mencionó anteriormente, el receptor FLT3 es activado por la unión del ligando FL al dominio extracelular del receptor, lo que induce la formación de un homodímero de FLT3 en la membrana plasmática y la autofosforilación del mismo en residuos tirosina. Seguidamente, FLT3 activado tiene la capacidad de fosforilar y activar múltiples moléculas que participan en procesos de control de apoptosis, proliferación y diferenciación de células hematopoyéticas en médula ósea [46]. Se ha demostrado que el dominio citoplasmático de FLT3 se asocia físicamente a las proteínas fosfolipasa C gamma 1, fosfoinositol-3-quinasa (PI3K), proteína ligada al factor de crecimiento 2 (Grb2), Shc y la familia de tirosina quinasas Src, propiciando la fosforilación de las mismas. Además, otras proteínas como Vav, CBL, Fyn y Ras también son componentes de la vía de transducción de señal de FLT3 [31,47]. Se ha observado que dichas interacciones pueden modular la activación de las vías de señalización MAPK [48,49], RAS-RAF-MEK-ERK [33,50], y PI3K/Akt [33,51]. Además, existe evidencia de que proporciona resistencia a inhibidores de la vía PI3K/Akt [52].

Las mutaciones en el dominio yuxtamembrana de FLT3 causan la perdida de la función autoinhibitoria, provocando la activación constitutiva de la actividad quinasa de FLT3 y por ende la activación de las vías de señalización proliferativas ya mencionadas [21]. Una de las diferencias que se han descrito, en cuanto a vías de señalización, entre FLT3-WT y FLT3-ITD es que este último activa fuertemente la vía STAT5, importante para el crecimiento celular, lo cual puede explicar el rol de FLT3-ITD en el crecimiento excesivo de células leucémicas [48,53,54]. Adicionalmente, se ha encontrado que la señalización de STAT5 y la activación de RAC1 podrían estar implicadas en el aumento de los niveles de especies reactivas de oxigeno (ROS, por sus siglas en inglés) en células con la mutación FLT3-ITD, provocando inestabilidad genómica y aumento de daño en el ADN, lo que podría ser una importante causa del mal pronóstico que tienen los pacientes con LMA con FLT3-ITD [55].

En ausencia de mutaciones, FLT3 se encuentra fosforilado en más de dos tercios (2/3) de los pacientes con LMA, esto se debe en parte al aumento de los niveles de transcripción de FLT3 que se suelen encontrar en estos pacientes, por lo cual se estaría dando mayor fosforilación de FLT3 y activación de sus vías [44,56].

Mutaciones del Gen FLT3

Mutaciones en el gen FLT3 se han encontrado en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (1-3% de los pacientes), mielodisplasia (5-10%) y LMA (15-35%) haciendo de FLT3 uno de los genes frecuentemente mutados [57-59]. Son dos las mutaciones más comunes producidas en FLT3: duplicación en tándem interna (ITD) que se da en el dominio yuxtamembrana y la mutación en el dominio de tirosina quinasa (TKD) [29,60,61].

La mutación ITD, se da en los exones 14 y 15 [62], su longitud va desde 3 hasta 400 pares de bases, aunque puede llegar hasta 1000 pares de bases. Esta mutación se forma a partir de un fragmento duplicado de la secuencia de codificación del dominio yuxtamembrana, que se encuentra entre el dominio transmembrana y el primer dominio de la tirosina quinasa [57,63,64]. La mutación se asocia con mal pronóstico en la supervivencia de pacientes a largo plazo, en términos de sobrevida global y de sobrevida libre de enfermedad [65]. Aproximadamente el 20 al 25% los pacientes con LMA tienen esta mutación, pero es más frecuente en pacientes con cariotipo normal y con la anormalidad cromosómica t(15;17) [66-68].

La mutación TKD se da en el exón 20, provocando la transversión GAT por TAT, lo que genera cambio de un ácido aspártico a tirosina (D835Y) [69]. Aunque es menos común que la mutación ITD, esta mutación promueve la fosforilación constitutiva del receptor y su consecuente activación independiente del ligando [29]. Según estudios realizados, la incidencia de TKD varía entre 5.8% a 7.7% [70]. Aunque no hay resultados significativos, se asocia a una reducción de la sobrevida global de los pacientes y un mayor porcentaje de blastos [29,62,69,71]. Además estas mutaciones podrían representar un mecanismo de resistencia a los inhibidores de FLT3 [28,72,73].

Perspectivas Terapéuticas

Debido a la importancia que tiene FLT3 en el mecanismo de carcinogénesis y su estimulación en la diferenciación y proliferación de células mieloides, se ha vuelto un blanco molecular atractivo para el desarrollo de nuevas terapias y posibles tratamientos [74].

Un número importante de inhibidores de receptores tirosina quinasa han sido estudiados como fármacos para inhibir FLT3 (Tabla 1). Los inhibidores de tirosina kinasa han sido desarrollados para interrumpir la señalización dependiente de este tipo de receptores en un gran número de neoplasias líquidas y sólidas. Estas moléculas compiten por el sitio de unión del ATP dentro del dominio activo de la kinasa, lo que inhibe la habilidad de la proteína para ser fosforilada, y por lo tanto disminuye su actividad. Estudios in vitro han demostrado que estos medicamentos inhiben la fosforilación de FLT3 silvestre y mutado, y también inducen apoptosis in vitro e in vivo.

	Nombre	Código	Mecanismo de Acción	Fase de Ensayo Clínico	Referencia
I Generación	Sunitinib	SU11248	Inhibe KIT, KDR, PDGFR, FLT3	Fase I/II trial	[75]
	Midostaurina	PKC412	FLT3-ITD and FLT3-TKD kinase	Fase I/II y III randomizado	ClinicalTrials.gov identifier: NCT00651261
	Lestaurtinib	CEP701	Inhibe JAK2	Fase II	[76]
	Sorafenib		VEGFR, PDGFR, RAF-1, KIT y FLT3	Fase I/II	[77,78]
II Generación	Gilteritinib	ASP2215	Inhibe FLT3-ITD y FLT3-TKD, también inhibe AXL	Fase I/II	[72]
	Quizartinib	AC220	Inhibe FLT3 mutante, KIT y PDGFRA	Fase I/II	[72]
	Crenolanib		Actividad contra mutaciones en el loop activador de FLT3 (TKD)	Fase II	[79]

Tabla 1 Moleculas inhibidoras de flt3 evaluadas en ensayos clinicos [80].

Inhibidores de FLT3 de Primera Generación

Los inhibidores de FLT3 de primera generación se desarrollaron hace varios años, e incluyen midostaurin, lestaurtinib, sunitinib y sorafenib. Estos medicamentos han sido utilizados como monoterapia o combinados con protocolos estándar de quimioterapia. Estos fármacos son poco específicos para FLT3, siendo efectivos también contra otras quinasas como KIT, PDGFR, VEGFR y JAK2. Estos efectos moleculares colaterales pueden ser responsables tanto de la alta toxicidad, como de la baja eficacia clínica que tienen en pacientes con FLT3 no mutado. Sin embargo, su eficacia también es baja en pacientes con FLT3 mutado que tienen alta carga alélica.

Midostaurin: Tiene actividad contra PKC-alfa, VEGFR, KIT, PDGFR y FLT3. Es activo contra las mutaciones ITD y TKD del gen FLT3. En un estudio fase I, pacientes con LMA y mutación en el gen FLT3, fueron tratados con 75 mg de midostaurin por vía oral 3 veces al día. Se observó que el conteo de blastos periféricos y en médula ósea disminuyó al menos en un 50% de los pacientes [81]. En otro estudio, 95 pacientes con LMA o síndrome mielodisplásico de alto riesgo fueron tratados en un ensayo de fase II con midostaurin oral, con dosis de 50 o 100 mg 2 veces al día. El 71% de los pacientes con mutaciones en FLT3 y el 42% de los pacientes con FLT3 (wt) lograron una reducción de blastos en médula ósea. Las tasas de respuesta y toxicidad no se vieron afectadas por la dosis suministrada [82]. En otro estudio de fase III, 717 pacientes fueron asignados al azar para recibir midostaurina (M) o placebo (P) en la quimioterapia estándar de inducción y de consolidación, seguido por 1 año de mantenimiento con M o P. Los pacientes que fueron tratados con midostaurin mostraron una mejoría de la sobrevida global (HR=0.7) y de la sobrevida libre de evento (HR: 0.8) [83].

Sunitinib: Es un derivado de la indolinona y ha sido probado para tumores estromales gastrointestinales y neuroendocrinos, además de carcinoma de células renales. Inhibe tirosinas quinasas como KIT, PDGFR y tiene mayor especificidad contra FLT3. Parece estar activo contra algunas mutaciones TKD [84,85]. En un estudio fase I, en 15 pacientes con LMA avanzada, se observó una reducción de blastos periféricos en 7 pacientes, sin embargo 2 pacientes murieron por cardiotoxicidad [86]. Recientemente, resultados obtenidos por Fiedler et al [75], lograron demostrar que la adición de sunitinib (25mg/d por 7 días) a la quimioterapia estándar de inducción y consolidación, y su mantenimiento por 2 años, mejora las tasas de remisión completa y los resultados a largo plazo en sobrevida.

Lestaurtinib: Es un inhibidor derivado de indolocarbazol, el cual al igual que la midostaurin, tiene un alto potencial contra las mutaciones FLT3-ITD y TKD [84,87]. Se ha demostrado que lestaurtinib inhibe FLT3-WT y FLT3 mutado en estudios in vitro, y hay un alto grado de correlación entre la inhibición de FLT3 y la citotoxicidad [88]. En un ensayo fase II utilizando lestaurtinib oral como monoterapia durante 8 semanas en pacientes con LMA no tratada, se observó reducciones transitorias de blastos en sangre periférica y en médula ósea en 3 de 5 pacientes con FLT3 mutado y en 5 de 22 pacientes evaluados con FLT3-WT [89].

Sorafenib: Este inhibidor tiene una actividad mucho más específica contra la proteína FLT3-ITD, comparado con la forma silvestre, mientras que tiene baja actividad contra las mutaciones TKD de este gen [87]. La eficacia clínica de este inhibidor se reduce si no se combina con quimioterapia; en un estudio se demostró que hubo una buena tasa de remisión completa en pacientes con LMA refractaria y mutaciones en FLT3 [90]. Sin embargo, en un estudio posterior se reportó que en pacientes ancianos con LMA no se observó este mismo efecto cuando el inhibidor fue combinado con quimioterapia estándar. Es por esto que se requieren más estudios para evaluar la eficacia de la terapia en combinación con este inhibidor [91]. En un ensayo de fase I/II, se combinó citarabina e idarubicina con 400 mg de sorafenib por vía oral dos veces al día en los días 1 a 7 en pacientes menores de 65 años. Diez pacientes fueron tratados en el componente de fase I y 51 pacientes fueron evaluados en fase II. De estos 51 pacientes, el 75% logró remisión completa, incluyendo 14 de 15 pacientes con mutaciones en FLT3 [90,92].

Inhibidores de FLT3 de Segunda Generación

En los estudios de fase temprana de inhibidores de primera generación de FLT3 se encontraron eventos adversos graves, problemas para mantener la concentración plasmática eficaz y baja sensibilidad y efectividad para FLT3. Debido a esto, surgió la necesidad de descubrir y someter a ensayos clínicos nuevos inhibidores que fueran selectivos para FLT3, los que serían clasificados como inhibidores de segunda generación; incluyendo quizartinib, crenolanib y ASP2215, fármacos más potentes y selectivos, con menores IC50 y menos efectos moleculares colaterales.

Quizartinib: Conocido como AC220 y fue desarrollado para tratar mutaciones de FLT3 en LMA, también es inhibidor de otras kinasas como KIT y PDGFRA [93]. Se han realizado una variedad de estudios utilizando quizartinib en LMA en fase de recaída en pacientes jóvenes y ancianos, en los que el aumento de la tasa de remisión completa o parcial osciló entre 61 y 72%. A pesar de la actividad de Quizartinib, el 50% de los pacientes recaen dentro de los 3 meses siguientes [94]. En ensayos fase I/II, la terapia con quizartinib ha sido bien tolerada y ha demostrado un número apreciable de respuestas completas y parciales en pacientes con mutaciones FLT3 [86].

Gilteritinib: También llamado ASP2215, el cual es un potente inhibidor de FLT3 ITD y TKD, tiene además actividad inhibitoria contra Axl. En un estudio fase I/II, con 82 pacientes con LMA en recaída y FLT3 mutado, la tasa de respuesta global en estos pacientes fue del 57%. En 68 pacientes que fueron tratados con dosis de 80 mg o más, la tasa de respuesta global fue de 63% [72].

Crenolanib: Originalmente diseñado para inhibir PDGFR, es también un potente inhibidor de FLT3-ITD, FLT3-TKD y también de las formas silvestres de FLT3. Se ha demostrado eficacia de crenolanib contra líneas celulares tumorales y blastos primarios que han desarrollado mutaciones D835 [95]. En un ensayo fase II que incluyó pacientes con LMA refractaria, crenolanib tuvo una mejor actividad en pacientes no tratados previamente con inhibidores de FLT3 en comparación con pacientes previamente tratados (remisión completa con recuento sanguíneo incompleto 23% vs. 5% respectivamente). El crenolanib también fue probado frente a un panel de líneas celulares mutantes D835 y mostró una citotoxicidad superior cuando se comparó con otros inhibidores de FLT3, tales como quizartinib y sorafenib [96]. En la actualidad se está llevando a cabo un estudio multicéntrico, para evaluar seguridad y tolerancia de crenolanib combinado con quimioterapia de inducción (NCT02283177) [97].

Conclusión

La leucemia mieloide aguda es una enfermedad heterogénea. A pesar de los avances en tratamiento de soporte, la sobrevida a largo plazo sigue siendo baja. El enfoque de la enfermedad desde una perspectiva genética permite entender mejor su fisiopatología, y abordar de una manera más precisa el seguimiento y tratamiento de esta enfermedad. En este sentido, el gen FLT3 es un marcador pronóstico importante en LMA. Las mutaciones en este gen se encuentran frecuentemente en pacientes con LMA y están asociadas a baja supervivencia a largo plazo y menor respuesta al tratamiento. Por esta razón, este gen es considerado un blanco terapéutico interesante y se ha promovido el desarrollo de inhibidores específicos para este gen con el objetivo de mejorar la respuesta a los tratamientos y la expectativa de supervivencia de los pacientes. Es importante el estudio juicioso de estos genes, potenciales marcadores de pronóstico, seguimiento y tratamiento en LMA, ya que una nueva era en el manejo de esta enfermedad está llegando, con novedosos fármacos que permitirán mejores respuestas, con sobrevidas prolongadas, especialmente en pacientes con recaída o enfermedad refractaria, y aquellos con resultados citogenéticos de mal pronóstico.

Declaración de Conflictos

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Agradecemos a Colciencias por la financiación del proyecto 115065743926, convocatoria 657 2014. También al Instituto Tecnológico Metropolitano por el apoyo para la realización del presente manuscrito.

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